2025／12 陳雲翔合聘副研究員、王昀名譽研究員、劉誠珍副研究員

甲基安非他命（methamphetamine，簡稱 Meth）是一種強效的中樞神經興奮劑，也是全球許多地區常見的濫用毒品之一。長期使用不僅會造成高度成癮，也可能導致神經毒性、認知功能受損，以及多種精神與身體健康問題。然而，與鴉片類藥物或酒精不同，目前針對甲基安非他命成癮仍缺乏被廣泛證實有效的藥物治療，因此科學界一直在尋找新的治療策略。

國家衛生研究院神經與精神醫學研究中心(簡稱神醫中心)的劉誠珍副研究員與陳雲翔合聘副研究員研究團隊，近期在 Addiction Biology 發表一個相當創新的研究：利用基因療法讓小鼠體內自行產生能夠「捕捉」甲基安非他命的抗體，從而降低毒品對小鼠大腦的影響。這項研究顯示，透過基因工程技術在大腦中表達特定的抗體，可能有機會減弱與成癮相關的神經與行為變化。

圖一、AAV6-MethAb基因療法

讓身體自己製造「抗毒品抗體」

在免疫學中，抗體是一種能夠辨識特定分子的蛋白質。如果科學家能設計出專門結合甲基安非他命分子的抗體，理論上就可以在毒品進入大腦前將其「攔截」，減少毒品在神經系統中的作用。

過去已有研究嘗試利用疫苗或直接注射抗體來中和毒品分子，但這些方法通常需要反覆施打，而且效果維持的時間也有限。因此，本研究採取另一種策略：利用基因療法讓細胞長期製造抗體。

研究團隊使用一種在基因治療研究中廣泛使用的載體：腺相關病毒（adeno-associated virus, AAV）。這類病毒經過改造後，可以安全地把特定基因送進細胞，而不會造成疾病。在這項研究中，科學家將「製造抗甲基安非他命單株抗體」的基因放入AAV載體中，並將其送入實驗動物的神經系統，使細胞能夠持續產生抗體。

這項基因療法的核心是利用抗體的高親和力，將其化身為精準的「抗體捕手」。研究人員設計了一套複雜的遺傳藍圖：將抗體的「重鏈 (Heavy chain)」與「輕鏈 (Light chain)」基因序列結合在一起。為了克服腺相關病毒載體有限的裝載空間，團隊採用了源自口蹄疫病毒的「2A 自剪切肽 (Self-cleaving 2A peptide)」技術。這一套做法有如使用精密的生物工程方案，在大腦中建立一座「抗體工廠」，可以規避傳統藥物直接干擾神經受體的副作用。

找到最適合的病毒載體：挑選最強快遞車

AAV病毒其實有多種不同的「血清型」（serotypes）；每一種類型，在不同細胞中的感染效率並不相同。為了找出最適合的載體，研究團隊首先在大鼠的多巴胺神經元培養系統中，比較不同AAV血清型的效果。研究結果發現，AAV6在多巴胺神經元中的基因傳遞效率特別理想，因此被選為後續實驗的主要載體。接著，研究團隊利用AAV6將抗甲基安非他命抗體基因（MethAb）送入細胞與動物模型中，觀察其對甲基安非他命作用的影響。

減少神經細胞與行為上的改變

在細胞實驗中，研究人員發現反覆暴露於甲基安非他命，會增加多巴胺神經元的樹突分支。這種神經結構的改變，被認為與毒品造成的大腦可塑性變化，以及成癮的機制有關。然而，當細胞表達抗甲基安非他命抗體後，這種由毒品引發的神經結構變化，明顯受到抑制。

研究團隊進一步在小鼠身上進行實驗。他們利用立體定位手術（stereotaxic injection），將AAV6-MethAb注射到大腦中的伏隔核（nucleus accumbens）。伏隔核是大腦獎賞系統的重要核心區域，與動機、愉悅感以及成癮行為密切相關。

在病毒注射兩週後，小鼠每天接受一次甲基安非他命，連續七天。通常在這種情況下，動物會出現一種稱為「行為敏感化」（behaviour sensitization）的現象，也就是對毒品的反應逐漸增強，例如活動量顯著增加。這種現象，被認為反映了大腦中與成癮相關的長期神經改變。

研究結果顯示，與對照組相比，表達抗甲基安非他命抗體的小鼠，其行為敏感化反應明顯降低。換句話說，當大腦能夠持續產生抗體時，甲基安非他命所造成的行為效應就被部分抵消。

影響與成癮相關的神經分子

除了行為觀察之外，研究團隊也分析了與成癮相關的分子變化。其中一個重要指標是酪胺酸羥化酶（tyrosine hydroxylase, TH）；這是一種參與多巴胺合成的關鍵酶。過去研究指出，反覆使用甲基安非他命會提高伏隔核中TH的表現。

在本研究中，西方墨點（Western blot）分析顯示，接受AAV6-MethAb治療的小鼠，其TH蛋白表現量，顯著低於未接受治療的甲基安非他命敏感化小鼠。這表示抗體基因療法不僅影響行為表現，也可能調節與成癮相關之神經生化變化。

為毒品治療開啟新的想像

這項研究的最大意義，在於提出了一種結合免疫學與基因治療的新型成癮治療策略。與傳統藥物不同，這種方法並不是直接作用在神經受體，而是透過抗體將毒品分子「攔截」在其發揮作用之前。

如果未來技術持續進展，這種策略可能具有幾個潛在優點：

• 長效治療：基因療法可能讓細胞長期製造抗體，減少頻繁用藥
• 高度專一性：抗體只針對特定毒品分子，副作用可能較低
• 降低毒品獎賞效果：毒品難以刺激大腦伏隔核，可能會減少復發風險

從動物研究到臨床應用

當然，目前這項研究仍屬於動物實驗階段。在真正應用於人類之前，仍有許多重要問題需要進一步研究，例如：

• 抗體在人體內，可以維持多久？
• 是否會產生免疫反應或安全性問題？
• 這種治療是否真的能降低毒品使用與復發？

儘管如此，在全球缺乏有效甲基安非他命治療藥物的背景下，這類創新的研究為未來的成癮治療提供了新的方向。透過結合神經科學、免疫學與基因工程技術，科學家正嘗試開發出全新的生物醫學策略來對抗毒品成癮。

全文出處:

Chen YH, Hung TW, Wang YS, Bae EK, Wu KJ, Wang Y, Yu SJ. AAV-mediated expression of methamphetamine monoclonal antibody attenuates methamphetamine behaviour sensitization in mice. Addict Biol 2025; 30(8):e70073.